Rien ne va plus chez les Indestructibles ! Le programme « Super Relocation » est sur le point de fermer, forçant les super-héros à travers le monde à prendre leur entière responsabilité en permanence et à oublier leurs identités secrètes. Alors qu'ils s'apprêtent à prendre de nouveau leur retraite Bob et Hélène, ainsi que leur ami Lucius Best alias Frozone, sont contactés par Winston Deavor, le magnat philanthrope de DEVTECH, doublé d'un fan de super-héros. Afin de redorer l'image des supers, ce dernier fait une offre à Elastigirl : il invite la super-héroïne à braver l'interdit en agissant au grand jour et de filmer l'intégralité de ses sauvetages, la jugeant moins destructrice que ses deux comparses. Dans le cadre de ce plan, Winston fournit à la famille une villa, dans laquelle Bob prend la charge des enfants pendant l'absence d'Hélène. Avec son nouveau statut d'homme au foyer, Bob a bien du mal à gérer la maisonnée à lui seul et notamment son petit dernier, Bébé Jack-Jack, qui dévoile d'incroyables pouvoirs ! Pour Hélène, ce n'est pas simple non plus, car elle n'aime pas être éloignée des siens. Or, quand un nouveau vilain surnommé l'Hypnotiseur détourne les écrans pour laver les cerveaux de la population civile, toute la famille se serre les coudes pour combattre la menace !
• Les Indestructibles 2 est le film Pixar le plus long entièrement réalisé par ordinateur.
• Suite au décès de Marc Alfos, Monsieur Indestructible change de voix. Si Emmanuel Jacomy, étant donné qu’il a le même timbre de voix que Marc Alfos, avait pourtant été choisi et même doublé les bandes annonces, le rôle sera finalement confié à Gérard Lanvin (Manny le mammouth dans L'Age de glace).
• L’autre changement concerne Violette. Incarnée par Lorie à l’époque, la chanteuse et actrice ne revient pas et c’est donc vers une autre jeune chanteuse que Disney France s’est tourné, à savoir Louane (Princesse Poppy chez Les Trolls). Quant à Flèche, Disney a fait appel à un collégien : Timothé Vom Dorp.