Sudô Kaname mène une vie paisible de lycéen ordinaire, jusqu'au jour où il reçoit une invitation d'un ami à un mystérieux jeu portable nommé Darwin's Game. Croyant innocemment avoir affaire à un nouveau jeu à la mode, il ouvre l'application et il est aussitôt mordu au cou par un serpent virtuel. Il est alors propulsé sur une plate-forme interconnectée dans laquelle les joueurs s'affrontent dans de véritables duels à mort à l'aide de pouvoirs surnaturels appelés « Sigils ». Ne souhaitant pas prendre part à cette compétition, il est forcé de se défendre quand un autre joueur l'attaque. Très vite, il va se retrouver bloqué dans les rouages du système avec des participants prêt à tout pour réaliser leurs objectifs...