Un an s'est écoulé depuis l'explosion mystérieuse qui a ravagé l'institut Xavier, emportant avec elle le Professeur Charles Xavier et Jean Grey. Privés de leur amie et figure paternelle pour les guider, les X-Men ne tiennent plus et se séparent. De plus, le monde change dans le plus mauvais sens du terme. Les mutants, des êtes possédant des dons supranormaux innés, sont mis au ban de la société par les humains ordinaires qui craignent leurs pouvoirs. Ils sont fichés sans relâche et enfermés comme des cobayes par le M.R.D., une unité d'élite gouvernementale. Le sénateur Kelly se veut d'ailleurs le porte-parole de cette propagande.
C'est pour combattre l'oppression que Wolverine, le mutant baraqué aux griffes indestructibles et à l'instinct animal, revient de son exil et réunit ses anciens amis.
Or, tous ne répondent pas à son appel. En outre, le héros doit composer avec d'autres mutants beaucoup plus belliqueux tel que leur vieil ennemi Magneto. Ce dernier offre l'asile à ses congénères à Genosha, son sanctuaire, tout en tirant son épingle du jeu dans ce conflit.
Parallèlement, le professeur se réveille dans un futur cauchemardesque où la Terre est dominée par des machines initialement créées pour détruire les mutants : les Sentinelles. Avec l'aide de quelques rescapés, il tente de changer l'avenir et sauver leurs camarades.
Ainsi, présent et futur s'entremêlent dans une lutte sans merci qui scellera le destin final de l'humanité...
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